Selumetinib-Enhanced Radiojod …

Selumetinib-Enhanced Radiojod …

Selumetinib-Enhanced Radiojod ...

Hintergrund

Metastasiertem Schilddrüsenkrebs, sterben refraktär Gegenüber Radiojod (Jod-131) Sind mit Einer Schlechten Prognose Verbunden. In Mausmodellen von Schilddrüsenkrebs, selektive Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) -Weg-Antagonisten erhöhen Expression des Natrium-Jodid — -Symporter und Aufnahme von Jod sterben. Ihre Auswirkungen auf den Menschen nicht bekannt Sind.

Methoden

Wir führten Eine Studie Durch, um festzustellen, ob Gesenk MAPK-Kinase (MEK) 1 und MEK2 Inhibitor selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) Widerspenstigkeit zu Radiojod bei Patienten mit metastasiertem Schilddrüsenkrebs umkehren Könnte. Nach Stimulation mit Thyrotropin-alfa, Dosimetrie mit Jod-124 Positronen-Emissions-Tomographie (PET) durchgeführt, vor und 4 Wochen nach der Behandlung mit selumetinib (75 mg Zweimal Täglich). Wenn Die Zweite Jod-124 PET-Studie zeigte, dass Eine Dosis von Jod-131 2000 cGy oder mehr Könnte auf metastatische sterben Läsion oder Läsionen Geliefert Wurde therapeutische Radiojod verabreicht, während Erhielt selumetinib der Patient.

ergebnisse

Von 24 Patienten für sterben Studie gescreent Könnte 20 ausgewertet Werden. Das mittlere Alter Betrug 61 Jahre (Bereich 44 bis 77), und 11 Patienten Waren Männer. Neun Patienten mit Tumoren Hatten BRAF Mutationen und 5 Patienten mit Tumoren Hatten Mutationen NRB. Selumetinib erhöht Aufnahme von Iod-124 in 12 der 20 Patienten (4 von 9 Patienten mit sterben BRAF Mutationen und 5 von 5 Patienten mit NRB Mutationen). Acht dieser 12 Patienten erreichte Dosimetrie Schwelle sterben für sterben Radiojod-Therapie, einschließlich aller 5 Patienten mit NRB Mutationen. Von den 8 Patienten mit Radiojod Behandelt hatte 5 partielles ansprechen wettet Eine stabile und 3 Krankheit Hatten; Alle Patienten Hatten Abnahmen des Serum-Thyreoglobulinspiegel (mittlere Reduktion, 89%). Keine toxischen wirkungen von Grad 3 oder Höher zurechenbare von Ermittlern zu selumetinib Beobachtet Höhle. Ein Patient Erhielt Eine von diagnostizieren myelodysplastischen Syndroms mehr als 51 Wochen nach der Radiojod-Behandlung, mit der Progression zu akuter Leukämie.

Schlussfolgerungen

Selumetinib produziert klinisch bedeutsame Erhöhungen der Jodaufnahme und Retention in Einer Untergruppe von Patienten mit Schilddrüsenkrebs, sterben Radiojod-refraktär; Die Wirksamkeit Kann Höher bei Patienten sein, mit RAS -Mutant Krankheit. (Gefördert von der Amerikanischen Thyroid Association und andere;. ClinicalTrials.gov Nummer NCT00970359)

Medien in diesem Artikel

Abbildung 1 Protokoll-Design und Änderungen in der Jodaufnahme.

Abbildung 2-Jod-124 PET-CT-Scans vor und nach Selumetinib Behandlung bei ausgewählten Patienten mit positiven Reaktionen.

Artikel tätigkeit

Metastasierten Erkrankung ist sterben häufigste Todesursache zu Schilddrüsenkrebs zusammen. 1 Radiojod (Jod-131) bleibt Eine tragende Säule der Therapie für Patienten mit metastasiertem Schilddrüsenkrebs des follikulären Herkunft (das heißt papillären Schilddrüsenkrebs oder follikulärem Schilddrüsenkrebs). Leider Haben viele Patienten Tumoren, sterben in Radiojod-Resistenz und Einer Schlechten Prognose (10-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit metastasiertem Schilddrüsenkrebs nicht Jod Konzentrieren, Krieg sterben Radiojod Avidität ETWA behält 60%, während es 10% Nur, Wenn Die ist Metastasen Sind refraktär Radiojod-Therapie). 2 Mehrere Studien HABEN Strategien evaluiert metastatischen Krebserkrankungen der Schilddrüse «Redifferenzierung» und machen sie zu Radiojod ansprechbar, einschließlich Studien Retinoide 3-5 und Lithium, 6, sterben nur ergab EINEN bescheidenen Klinischen Nutzen zu bewerten. Diese Untersuchungen gerechnet gerechnet wurden Auch Durch methodologische Probleme beschränkt, Wie Unfähigkeit Radiojod Aufnahme und Retention in Tumoren zu quantifizieren sterben, sterben so ist WIRKUNG der Interventionen zu beurteilen Krieg schwer.

ETWA 70% der papillären Schilddrüsenkarzinome HaBen Sich gegenseitig ausschließende Genmutationen Codierung der Wachstumsfaktor-Rezeptoren RET oder NTRK1, sterben drei Isoformen RAS (N, H, K) und BRAF. 7-10 konstitutive aktivierung von dieser Proteine ​​stimuliert Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) Signalisierung, Expression von Schilddrüsenhormon Biosynthesegene hemmt, einschließlich der Natrium-Iodid — -Symporter und Schilddrüsen-Peroxidase sterben sterben, Iodaufnahme und Organifizierung erleichtern sterben, respectively. 15.11 Cancers, STERBEN in transgenen Mausen nicht Radiojod Konzentrieren Entwickeln, in DM mutierten BRAF in Schilddrüsenzellen exprimiert Werd. 16 Wenn BRAF aktivierung Genetisch Ausgeschaltet oder Ihre nachgeschalteten Signal inhibiert mit Kinase-Inhibitoren Targeting Entweder MAPK-Kinase (MEK) oder BRAF, wieder sterben zu Tumoren fähigkeit stoppen Radiojod sterben.

Diese präklinischen Beobachtungen Vorgesehen, um sterben Gründe Für unsere Klinischen Pilotstudie, bei der Patienten sterben gefunden gerechnet gerechnet wurden, Metastasen Zu haben, refraktär Gegenüber Radiojod Waren, gerechnet gerechnet wurden mit dem selektiven, allosterische MEK 1 Behandelt und MEK 2-Inhibitor selumetinib (AZD6244, ARRY sterben -142.886), 17 und Änderungen in Iodaufnahme gerechnet gerechnet wurden Profilierung Profilierung mittels serieller Jod-124 Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -computed-Tomographie (CT) untersucht. Die verwendung von Jod-124 PET-CT anstelle der herkömmlichen Ganzkörper-Jod-131 zur genauen Quantifizierung der Iodaufnahme Erlaubt Szintigraphie vor und nach selumetinib Behandlung in einzelnen metastatischen Läsionen ( «läsionaler Dosimetrie») und Vorhersage der Strahlungsdosis sterben Könnte Werden mit Jod- 131 Geliefert. 18,19

Methoden

Studiendurchführung

Die Studie in Übereinstimmung mit der Würde Studienprotokoll durchgeführt. zur verfügung mit dem Vollständigen Text dieses Artikels bei NEJM.org. Alle Patienten Bereitgestellt informierte Zustimmung geschrieben. Die Studie Würde von den Forschungsgremien der Abteilungen für Medizin, Radiologie und Medizinische Physik am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) und das Zentrum Durch der Institutional Review Board Genehmigt. Alle Autoren bürgen für sterben Daten, sterben Analyse Treue der Studie auf das Protokoll und sterben. Niemand, der nicht als Autor aufgeführt trügen zum Manuskript.

Die Patienten

Die Patienten Waren erforderlich Wir Wir, um differenzierten Schilddrüsenkarzinoms des follikulären-Zell-Ursprung HABEN, oder Die jeweiligen Varianten, histologisch am MSKCC wettet. Die Patienten Hatten Auch mindestens Eines der folgenden kriterien für die Radiojod-refraktären Erkrankung zu erfüllen: einen Index metastatischen Läsion, auf bis zu 2 jahren vor der Einschreibung nicht Radiojod-avid auf Diagnostischen Radiojod-Scan Krieg der; Eine Radiojod-avid metastasiertem Läsion, sterben stabil in der Größe geblieben oder fortgeschritten trotz Radiojodtherapie 6 Monate oder mehr vor Eintritt in sterben Studie; und 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG) -avid Läsionen auf PET-Scanning (FDG Avidität ist ein Anzeichen für weniger differenzierten Schilddrüsentumoren mit beeinträchtigter Iodaufnahme 20 und beständigkeit gegen Radioiod, 21, sterben mit Einer Schlechten Prognose assoziiert Sind 22). (Für weitere Ein- und Ausschlusskriterien FINDEN Sie im Ergänzungsmethoden Abschnitt in der Ergänzungs Anhang. Erhältlich bei NEJM.org.) Thyrotropin alfa (Thyrogen) Wurde von Genzyme zur verfügung Gestellt, und selumetinib Würde von Astrazeneca zur verfügung Gestellt. IBA Molecular Bereitgestellt, um STERBEN Jod-124 für Studie sterben. Diese Unternehmen nahmen nicht An jedem Aspekt des Studiendesigns, Datenabgrenzung, Datenanalyse oder Manuskripterstellung. Die Investigational New Drug Application für selumetinib Würde von MSKCC Gehalten.

Studiendesign

Nach Dem anhaften 5 Tage mit Einer Nieder Jod Diät für unterzog Patienten ein Thyrotropin alfa-stimulierte Jod-124 PET-CT-Untersuchung, gefolgt von Einer Behandlung mit selumetinib bei Einer Dosis von 75 mg 4 Wochen lang Zweimal Täglich oral gegeben. Vierten Woche der selumetinib Behandlung In der unterzog Patienten Eine Zweite Jod-124 PET-CT-Studie. Mit von Spot-Jodausscheidung Messungen durchgeführt gerechnet gerechnet wurden, Bevor Jeder Jod-124 PET-Bewertung (Median Jodausscheidung Wert während der Studie, 99 Mgr; g pro Liter; Bereich 0 bis 374) vor Jedem Scan Klinisch signifikante Jod Kontamination auszuschließen. Patienten, sterben sterben Studie, Wenn Die Zweite Jod-124 PET-Auswertung Eine erhöhung der Jodaufnahme Auf einen vorgegebenen Dosimetrie Schwelle nicht zeigen, eingestellt OP. Wenn dieser Dosimetrie Schwelle erreicht Wurde, fortgesetzt Dann Patienten selumetinib (und ein Low-Jod-Diät) als Thyrotropin alfa-stimulierte Ganzkörper- und Blut Dosimetrieuntersuchungen erhalten gerechnet gerechnet wurden durchgeführt, STERBEN maximal tolerierbare aktivität nach DM-Norm der Versorgung bei MSKCC zu bestimmen. 23 Nach der Bestimmung der maximal tolerierbaren aktivität, Eine therapeutische Dosis von Jod-131 Wurde nach Stimulation mit Thyrotropin alfa verabreicht. 24 Selumetinib Würde bis 2 Tage nach der Einnahme von therapeutischen Jod-131 fortgesetzt. Toxische Effekte gerechnet gerechnet wurden für 30 Tage nach der Letzten Dosis von selumetinib Überwacht. Patienten, Die Eine unterdrückende Schilddrüsenhormon-Behandlung im Gesamten Protokoll zu EMPFANGEN. Die Zweite Jod-124 PET-CT-Untersuchung in Einems Patienten Würde von Einer Woche verzögert wegen Einer vorübergehenden Mangel ein Jod-124-Radionuklid; Diese Studie zeigte keine nennenswerte veränderung der Jodaufnahme.

Bei Patienten, sterben Jod-131 erhielten, CT-Bildgebung, Magnetresonanz-Bildgebung, oder beides Wurde, 2 und 6 Monate nach der Radiojodtherapie durchgeführt. Ein Radiologe bewertet sterben Radiologischen Antwort bei allen Patienten, verglichen mit Vorstudie Scans nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Serumspiegel von Thyrotropin, Freies Thyroxin, Thyroglobulin und Thyreoglobulin-antikörper gerechnet gerechnet wurden 1 gemessen, 2, und 6 Monate nach der Verabreichung von Radiojod.

Jod-124 PET-CT Untersuchungen

Patienten erhielten 0,9 mg Thyrotropin alfa intramuskulär einmal Täglich über 2 aufeinanderfolgende Tage und 6 Dann mCi Jod-124 oral am Nächsten Tag. Zwei Tage später mit der Bildgebung Würde verwendung Eines PET-CT-Scanner (STE Entdeckung, GE Healthcare) durchgeführt Wird, ohne Dass Verabreichung des Kontrastmittels sterben. Patient Wurde aus der canthomeatal Linie (die Linie zwischen der Mitte des Ohrkanals und DM Verbindungspunkt der und Unteren Augenlider Oberen) Der zum midthigh mit der verwendung von sieben bis neun Bettpositionen mit Scans von 6 Minuten pro Bettposition abgetastet. Die Bilder in allen Patienten gerechnet gerechnet wurden in verblindet Durch Die gleichen Vorstand zertifizierten nuklearmedizinischen Arzt und sterben Anzahl, Größe und Maximale standardisierte Aufnahme-Wert der Läsionen in Jedem Körperbereich aufgezeichnet gerechnet gerechnet wurden interpretiert.

Wenn Die Zweite Jod-124 PET-CT-Studie Iodaufnahme im Index Läsion erhöht angegebenen (oder Läsionen) Wurde Eine Schatzung der verabreichten aktivität von Jod-131 Hergestellt erforderlich Wir Wir, ähm Eine projizierte absorbierten Dosis von 2000 cGy zu liefern oder mehr zu der Läsion . Diese Abschätzung Wurde auf der Läsion Aktivitätskonzentration bezogen auf PET von Einems Wiederherstellungskoeffizienten multipliziert gemessen Biologischen von Basis der mindestens Läsion Dimensionen gemessen auf angenommenen CT und Auf einer auf der 2 Tage Halbwertszeit. Wenn Es Schien, dass Eine oder Mehrere Läsionen, MIT Einer sterben Dosis von 2000 cGy oder mehr mit Einer Jod-131 verabreicht aktivität bis zu 300 mCi Behandelt Werden Könnte, Patient Würde der Dann sterben für sterben Standard-Jod-131 Dosimetrieprotokoll sterben tatsächliche aktivität zu bestimmen verabreicht Werden. Darüber hinaus Kann, Wie zuvor beschrieben, ein Abbildungsanalysewerkzeug Wurde mit dem GE PET Volumen computergestützten Lesesystem verwendet, um einzelne Jod-124-Aufnahme zu Einer bestimmten, entsprechenden Läsion auf CT lokalisieren. 25

Tissue-Genotypisierung

Mutationsnachweis in DNA isoliert aus Formalin-fixiertem, in Paraffin Eingebettete Proben Archivierungs mit der verwendung der Massenspektrometrie Genotypisierungsassay (Massarray, Sequenom) Wurde durchgeführt, Wie zuvor beschrieben. 26 dieser Test abgefragten auf Mutationen in Einigen der häufigsten Schilddrüsen Onkogenen, einschließlich BRAF, NRB, KRAS, PIK3CA, und AKT1. Da sterben Masse-Spektrometrie Assays für Codons 12 und 13 des HRAS nicht informativ, gerechnet gerechnet wurden diesen Seiten Durch Sanger-Sequenzierung gerechnet gerechnet wurden ausgewertet. If-Analyse Massenspektrometrie fehlgeschlagen ist, sterben gerechnet gerechnet wurden Proben untersucht für BRAF, NRB, KRAS, und HRAS Mutationen Durch Sanger-Sequenzierung. Proben, sterben Wildtyp für Onkogen Punktmutationen Waren, gerechnet gerechnet wurden gescreent RET und PAX8- Peroxisomenproliferator-activated receptor gamma (PPARG ) Umlagerungen. Tumor Komplementäre DNA (cDNA) Wurde als Matrize für Eine quantitative Polymerase-Kettenreaktion-Assay verwendet, um unausgeglichene Expression der Exons 10 und 11 Relativierung zu 12 und 13 zu identifizieren RET, sterben flankieren sterben Umlagerung Standort in Intron 11 (Tabelle S1 in den Ergänzungs Anhang). Proben mit mehr Ausdruck der Exons 12 und 13 als Exons 10 und 11 gerechnet gerechnet wurden für Eine als positiv angesehen der RET / PTC Translokation. Zell-Linie cDNA aus Markschilddrüsenkarzinome (TT-Zellen) und papillären Schilddrüsenkarzinome (TPC1 Zellen) gerechnet gerechnet wurden als positive kontrollen für sterben Expression in voller Länge verwendet RET und RET Fusion Boten-RNA, respectively.

Statistische Analyse

Der Primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit selumetinib-induzierten anstieg der Jodaufnahme in den Index-Tumor (oder Tumoren) Wie von Jod-124 PET zu Beginn der Studie quantifiziert und nach 4 Wochen selumetinib. Wir nahmen als sterben Nullhypothese Eine erhöhung der Jod-124-PET quantifiziert Iodaufnahme in 5% der Patienten mit erhöhten Aufnahme in 25% der Patienten wünschenswert angesehen. Mit Einem Typ-1-Fehler von 5% und Einer Leistung von 85%, erhöht Iodaufnahme in der Zweiten Jod-124 PET-Scan müssten in mindestens drei Patienten für sterben Studie Beobachtet Werden als positiv betrachtet. Eine Zweite Primäre Endpunkt war Tumorantwort bei ETWA 2 und 6 Monate nach Jod-131-Behandlung nach RECIST, Version 1.1 sterben.

Eine sekundäre Endpunkt Krieg Eine beurteilung, ob die Behandlung Mit Jod-131 nach selumetinib assoziiert mit Einer verringerten Serum Thyroglobulin Ebenen bei 2 und 6 monaten sterben. Ein Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben Wurde für dieses Wahrzeichen Vergleich zu Jedem Follow-up-Bewertung herangezogen. Undetectable Thyreoglobulins Werte berichtet klinisch als Weniger als 0,2 ng pro Milliliter gerechnet gerechnet wurden zugewiesen EINEN Wert von 0,2 ng pro Milliliter für sterben Berechnungen. Ein Zusätzlicher, Sondierungs Endpunkt der Studie Krieg Eine Bewertung der unterschiede in selumetinib Wirksamkeit für sterben Aufnahme von Radiojod zwischen Patienten verbessern mit BRAF Mutationen und Patienten mit Wildtyp BRAF (Weitere Einzelheiten der Statistischen Entwurf Sind in der Ergänzungs Anhang enthalten). Wir haben deskriptiven Statistiken für diese Einschätzung.

ergebnisse

Studienpopulation

Baseline Klinischen Merkmale 20 Patienten der, die in Tabelle 1 aufgeführten Tabelle 1 Baseline-Charakteristika der 20 Patienten ausgewertet Werden konnten. Fünf Patienten (25%) Hatten klassische papillären Schilddrüsenkrebs, 8 (40%) Hatten hoch-Zell-Variante papillären Schilddrüsenkrebs, und 7 (35%) war schlecht Karzinom unterschieden. Neun Patienten Hatten Eine BRAF V600E Mutation, 5 hatte Eine NRB Mutation bei Codon 61 (Q → R oder K), 3 hatten RET / PTC Umlagerungen und 3 Hatten Tumoren, Wildtyp für alle Gene untersucht gerechnet gerechnet wurden sterben. Nein PAX8-PPARG Umlagerungen Nachgewiesen. Eins BRAF -mutierten Tumor und ein RET / PTC Tumor Waren schlecht differenzierten Karzinomen; sterben restlichen Tumoren dieser Genotypen Waren papillare Schilddrüsenkarzinome. alle fünf NRB -mutierten Tumoren Waren schlecht differenzierten Karzinomen.

Wirksamkeit

1A Abbildung 1 Protokoll-Design und Änderungen in der Jodaufnahme. zeigt das Protokolldesign. Von 20 Patienten den, ausgewertet Werden konnten, 12 (60%) Hatten Jod-124, sterben Aufnahme neu Krieg, erhöht Wird, oder beides, Once selumetinib (1B) sterben. Bei 8 Patienten (40%), die Zweite Jod-124 PET-Studie zeigte, sterben Dass absorbierte Strahlungsdosis in der Läsion Wurde 2000 cGy Mit 300 mCi von Radiojod oder weniger entsprechen Erstelle Erstelle oder diesen überschreiten; Diese Patienten weiterhin selumetinib erhalten, und sie erhielten therapeutische Radiojod. In allen 5 Patienten mit NRB -mutierten Tumoren Würde diese Dosimetrie Schwelle überschritten Wird, und diese Patienten mit Radiojod gerechnet gerechnet wurden Behandelt. Im gegensatz dazu 4 von 9 Patienten mit BRAF Mutationen hatte selumetinib-induzierten anstieg der Jod-124-Aufnahme, Aber nur 1 hatte Eine erhöhung, den Schwellenwert Sterben für Radiojod-Behandlung überschritten sterben. Zwei von drei Patienten mit RET / PTC und 1 von 3 Patienten mit Wildtyp-Tumoren Hatten Größere Jodaufnahme Auf dem Zweiten Jod-124 PET-Studie; 1 Patient In jeder dieser Gruppen Genotyp Ging Mit Jod-131 Behandelt Werden. Erhöhungen der Jodaufnahme gerechnet gerechnet wurden bei Patienten mit papillären Schilddrüsenkarzinome und solche mit schlecht differenzierten Karzinomen (Tabelle S2 in den Ergänzungs Anhang), Eulen bei Patienten in Jedem Protokoll festgelegten Kategorie von Radiojod refractoriness (Tabelle S3 in der Ergänzungs Anhang) erreicht. Von den 10 Patienten ohne nachweisbare Jod-124-Aufnahme zu Beginn der Studie HATTEN 2 -Aufnahme erhöht selumetinib nach DM Empfang, 1 Davon ging auf Jod-131 zu erhalten.

Die selumetinib-induzierte Veränderungen in der Jod-124 PET-CT-Scans Sind in Abbildung 2 Abbildung 2-Jod-124 PET-CT-Scans vor und nach Selumetinib Behandlung bei ausgewählten Patienten mit positiven Reaktionen gezeigt. Der Einzige Patient mit Einems BRAF Mutation, Sterben für Radiojodtherapie hatte EINEN Dramatischen anstieg der Jodaufnahme in Einems Rechten zervikalen Lymphknoten und Lungenmetastasen qualifiziert, sterben keine Aufnahme zu Beginn der Studie (2A) gezeigt. Bei anderen Patienten Wurde Jodaufnahme Sowohl bei Läsionen Mit Low-Level-Jod Avidität VERSTÄRKT und diejenigen, sterben keine Avidität zu Beginn der Studie (2B). Auffällige Steigerungen in selumetinib-induzierte Jod-124-Aufnahme gerechnet gerechnet wurden Auch in Knochenmetastasen (2C und 2D) Beobachtet.

Quantifizierung der Basislinie und post-selumetinib Jod-124 in Jedem Tumor in Einems Patienten mit NRB Mutation, Sterben für Radiojodtherapie qualifiziert ergab, Entweder neue Jodaufnahme oder Mehr als eine 100% ige Steigerung der Aufnahme in schnell Jeder Läsion (Abbildung 3 Abbildung 3 Quantifizierung von Jod-124 PET-Uptake in Einer Lesion bei Einems Patienten mit Einer NRB Mutation, der später Radiojod EMPFANGEN. ). Analyse Jeder Läsion in allen acht Patienten mit Radiojod Behandelt gerechnet gerechnet wurden, zeigten, Dass selumetinib in schnell allen Läsionen Jod-124 Aufnahme erhöht, Wobei Mehr als eine 100% Zunahme der Aufnahme in den Meisten Läsionen (Abb. S1 in der Ergänzungs Anhang). Jod-Aufnahme in den Speicheldrüsen Würde nicht merkbar Durch selumetinib (Abb S2 in der Ergänzungs Anhang.) Betroffen; stirbt deutet darauf hin, dass sterben WIRKUNG auf Tumoren der Schilddrüse beschränkt.

Während von 6 monaten Follow-up, Eine Verringerung der Größe der Zielläsionen Würde bei allen Patienten nach der Verabreichung von Radiojod, mit bestätigten partielles ansprechen bei fünf Patienten und eine stabile Erkrankung in drei als die Beste Gesamtansprechen (4A Abbildung 4 Antwort Beobachtet ein Jod- 131-Therapie mit Selumetinib Behandlung. und Abb. S3 in der Ergänzungs Anhang). Deutliche Rückgänge in Thyrotropin suppressierter Serum Thyreoglobulinspiegel nach Radiojod-Verabreichung in allen acht Patienten nach 2 monaten und 6 Monate nach der Radiojod-Verabreichung erzielt gerechnet gerechnet wurden, mit Einer Mittleren Reduktionen von 89% (p = 0,004) und 80% (p = 0,004) BZW. Wie Innerhalb von 3 Wochen mit DM Wert verglichen, gemessen vor Radiojod Verabreichung (4B). In sieben der acht Patienten, Bestätigte ein partielles ansprechen und stabilen Krankheitsverlauf über den Zeitraum von 6 monaten Follow-up nach der Radiojod-Verabreichung haltbar Waren. Der verbleibende Patient hatte 48 Eine% ige Reduktion der Tumorabmessungen 2 Monate nach der Radiojod-Empfang, Aber Dann nach 6 monaten hatte Tumorprogression, Eine beste Gesamtansprechen Einer stabilen Erkrankung darstellt.

Sicherheit

Alle Patienten, sterben ausgewertet Werden konnten abgeschlossen den Vollen Kurs der selumetinib ohne Dosisverringerung oder Verzögerung bei der Verabreichung. Alle toxischen wirkungen auf selumetinib zurückzuführen Waren Grad 1 oder 2 und mit Waren konsistent unerwünschten Ereignissen in größeren Studien von selumetinib berichtet, 27,28 einschließlich Müdigkeit (in 80% der Patienten), makulopapulöser Ausschlag (70%), und akneiforme Hautausschlag (25% ). Vierzehn Patienten (70%) Hatten Grad 1 Erhöhungen der Leber-Aminotransferase-Spiegel, Krieg möglicherweise zu selumetinib bezogen; Diese Ebenen kehrten zu den Ausgangswerten nach Absetzen des Arzneimittels. (Tabellen S4 und S5 in der Ergänzungs Anhang angegebenen alle toxischen wirkungen während der Studie berichtet.) Ein Patient, Der mit 139 mCi Radiojod während Studie Behandelt Würde der, äh Eine diagnostizieren des myelodysplastischen Syndroms erhielten mehr als 51 Wochen später; sterben Krankheit fortgeschritten schließlich zu akuter Leukämie. Vor der Einschreibung Krieg der Patient drei Kurse von Radiojod (Eine kumulative Vorstudie Dosis von 976,2 mCi) Eulen 8640 cGy externer Strahlentherapie erhalten HABEN, für Prostatakrebs und Thrombozytopenie Entwickelt, Wenn Der Patient mit Sorafenib und Temsirolimus Behandelt Wurde Eine klinische Studie.

Diskussion

Frühere Studien verschiedene Organische Organische Verbindungen mit bis Aufnahme von Radiojod bei refraktären metastatischen Krebserkrankungen der Schilddrüse zu Fördern HaBen Keinen Klinisch Nutzen gezeigt signifikanten. 3,6 Der Ansatz in dieser Studie Würde durchgeführt von mehreren Entwicklungen erleichtert: Die Entdeckung, dass Veränderungen Genetische, sterben konstitutiv MAPK-Signalisierung aktivieren kann Entdifferenzierung von Schilddrüsen-Krebszellen Fördern, 12,29,30 der Klinischen Verfügbarkeit Eines selektiven MEK-Inhibitor sterben , 17 und Entwicklung von Jod-124 PET-CT-Technologie, sterben Aufnahme von Iod in Einer Läsion zu quantifizieren sterben. 18

Unsere ergebnisse zeigen, sterben Dass Hemmung der MAPK-Weg mit Therapeutische Wirksamkeit von Radiojod Durch Aufgabe Aufgabe Verbesserung Aufnahme bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs erneuern können, sterben refraktär Radiojod ist selumetinib sterben. Alle Fünf Patienten mit NRB -mutierten Tumoren hatte Jodaufnahme in Reaktion auf selumetinib erhöht; Vier Hatten ein partielles ansprechen wettet hatte Eine stabile und Mann Erkrankung nach Radiojod Verwaltung. Dieses Plans ist Plan Ergebnis von besonderem Interesse, da sterben gut dokumentierte Herausforderungen für sterben Entwicklung therapeutischer Ansätze für RAS -Angetrieben Krebs, und es steht im Einklang mit Daten zeigt präklinischen, sterben ein RAS Mutation Kanns Schilddrüsenspezifischen Genexpression in Einer MEK-abhängigen Weise unterdrücken. 12,31 Nur eine von neun Patienten mit BRAF Mutationen erhalten Radiojodtherapie. Dass Patienten hatte Eine BESONDERS Markante umwandlung von Läsionen von NEGATIV zu positiv auf Iod-124 PET nach der Behandlung mit selumetinib und Eine Bestätigte Teilantwort hatte. Drei weitere Patienten mit BRAF Mutationen Hatten Auch sterben Aufnahme auf der post-selumetinib Jod-124 PET-Studie erhöht, Auch WENN Schwelle sterben für Therapie Erforderlich Wir nicht erreicht Wurde sterben. Die beobachteten unterschiede zwischen RAS -Mutante und BRAF -mutierten Tumoren bleiben Erklärt Werden, Aber es ist Möglich, dass MAPK-Signalisierung in einige unvollständig gehemmt Werd BRAF -Mutante Tumore wegen der Bildenden Höheren Fluss Durch den Weg.

Diese ergebnisse liefern EINEN Beweis für das Prinzip, dass MEK-Inhibitoren kann Jod Aufnahme und Retention in Schilddrüsentumoren induzieren. Ein vorteil dieser Therapiestrategie Über die langfristige Behandlung mit kleinen Molekül-Kinase-Inhibitoren allein 32 ist, dass Nur ein kurzer Kurs der medikamentösen Therapie ist erforderlich Wir Wir, Eine Dauerhafte klinische WIRKUNG zu entlocken. Verbesserte Jodaufnahme würde auch in Knochen und Lymphknotenmetastasen Beobachtet, Nischen, sterben gewesen Sind vergleichsweise Behandlung resistent gegen sterben MIT Kinase-Inhibitoren.

Unterstützt Durch Zuschüsse von der Amerikanischen Thyroid Association, der Society of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, National Institutes of Health (RO1-CA50706 und RO1-CA72598), Astrazeneca, und Genzyme Eulen Mittel aus dem Lefkofsky Familie, Margot Rosenberg Pulitzer, Byrne sterben , und J. Randolph Hearst Stiftungen. Die Jod-124 PET-Studien gerechnet gerechnet wurden Teilweise Durch EINEN Zuschuss aus dem In-Vivo Cellular and Molecular Imaging Center (P50 086438-10) Unterstützt. Dr. Domínguez Würde zum Teil Durch EINEN Zuschuss von Pontificia Universidad Católica de Chile und Becas Chile (76100021), und Dr. Deandreis Durch EINEN Zuschuss von der Fondation de France (2.010 bis 12.521) Unterstützt.

Offenlegung Formen von den Autoren zur verfügung Gestellt Sind mit dem Vollständigen Text dieses Artikels bei NEJM.org.

Wir danken der Forschungsstudie Personal, vor Allem Susan Korte, Alex F. Mak, Brynna Lipson, Donna Lisa und Lisa Cox, R. N.

Informationen zur Quelle

Vom Kopf-Hals-Onkologie Service (ALHEJSDGP) und der Endokrinologie Service (RLRMTJAF), Department of Medicine, und sterben Abteilungen für Radiologie (RKGDDSHSGSML), Medizinische Physik (KSPPBZ), Pathologie (RAG) und Menschlichen Onkologie und Pathogenese (JCR- FJMDJAF ) und sterben Molekulare Pharmakologie und Chemie (SML) Programm, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center und Weill Cornell Medical College in New York und Epidemiologie-Biostatistik (RS).

Adresse Nachdruck Anfragen an Dr. Fagin am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 Yorker Ave. New York, NY 10065.

Referenzen

Mazzaferri EL. Kloos RT. Klinische Bewertung 128: aktuelle Ansätze zur Primärtherapie für papillare und follikulären Schilddrüsenkrebs. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1447-1463
CrossRef | Web of Science | Medline

Durante C. Haddy N. Baudin E. et al. Langzeitergebnisse von 444 Patienten mit Fernmetastasen von papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinom: Vorteile und Grenzen der Radiojodtherapie. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2892-2899
CrossRef | Web of Science | Medline

Coelho SM. Corbo R. Buescu A. Carvalho DP. Vaisman M. Retinsäure bei Patienten mit Radiojod nicht reagierenden Schilddrüsenkarzinom. J Endocrinol Invest 2004; 27: 334-339
CrossRef | Web of Science | Medline

Simon D. Korber C. Krausch M. et al. Klinische Auswirkungen der Retinoide in Redifferenzierung Therapie von fortgeschrittenem Schilddrüsenkrebs: Endergebnisse Einer Pilotstudie. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29: 775-782
CrossRef | Web of Science | Medline

Liu YY. van der Pluijm G. Karperien M. et al. Lithium als Adjuvans zur Radiojodtherapie in differenzierten Schilddrüsenkarzinoms: klinische und in vitro-Studien. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64: 617-624
CrossRef | Web of Science | Medline

Kimura ET. Nikiforowa MN. Zhu Z. Knauf JA. Nikiforov YE. Fagin JA. Eine hohe Prävalenz von BRAF-Mutationen in Schilddrüsenkrebs: Beweise für genetische konstitutive aktivierung des RET / PTC-RAS-BRAF-Signalweg in papillären Schilddrüsenkarzinom sterben. Cancer Res 2003; 63: 1454-1457
Web of Science | Medline

Cohen Y. Xing M. Mambo E. et al. BRAF-Mutation in papillären Schilddrüsenkarzinom. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 625-627
CrossRef | Web of Science | Medline

Soares P. Trovisco V. Rocha AS. et al. BRAF-Mutationen und RET / PTC-Umlagerungen Sind alternative EREIGNISSE in der Ätiopathogenese von PTC. Oncogene 2003; 22: 4578-4580
CrossRef | Web of Science | Medline

Knauf JA. Kuroda H. Basu S. Fagin JA. RET / PTC-induzierte Entdifferenzierung von Schilddrüsenzellen WIRD DURCH Y1062 Signalisierung Durch SHC-RAS-MAP-Kinase vermittelt. Oncogene 2003; 22: 4406 bis 4412
CrossRef | Web of Science | Medline

Mitsutake N. Knauf JA. Mitsutake S. Mesa C Jr. Zhang L. Fagin JA. Bedingte BRAFV600E Expression induziert DNA-Synthese, Apoptose, Entdifferenzierung und chromosomale Instabilität in der Schilddrüse PCCL3 Zellen. Cancer Res 2005; 65: 2465-2473
CrossRef | Web of Science | Medline

Riesco-Eizaguirre G. Gutierrez-Martinez P. Garcia-Cabezas MA. Nistal M. Santisteban P. Das Onkogen BRAF V600E ist mit Einems Hohen Risiko Eines erneuten Auftretens zugeordnet ist, und weniger differenzierten papillären Schilddrüsenkarzinom aufgrund der Beeinträchtigung der Na + / I ein sterben Membran-Targeting. Endocr Relat Cancer 2006; 13: 257-269
CrossRef | Web of Science | Medline

Pentlow KS. Graham MC. Lambrecht RM. et al. Quantitative Bildgebung von Jod-124 mit PET. J Nucl Med 1996; 37: 1557-1562
Web of Science | Medline

Sgouros G. Kolbert KS. Sheikh A. et al. Patientenspezifische Dosimetrie für 131I-Therapie Schilddrüsenkrebs mit 124I PET und 3-dimensionale-interne Dosimetrie (3D-ID) Software. J Nucl Med 2004; 45: 1366-1372
Web of Science | Medline

Feine U. Lietzenmayer R. Hanke JP. Gehaltene J. Wöhrle H. Müller-Schauenburg W. Fluorine-18-FDG und Jod-131-Jodid-Aufnahme in Schilddrüsenkrebs. J Nucl Med 1996; 37: 1468-1472
Web of Science | Medline

Wang W. Larson SM. Tuttle RM. et al. Widerstand von [18F] -fluorodeoxyglucose-avid metastasiertem Schilddrüsenkrebs Läsionen auf sterben Behandlung mit hochdosierten radioaktivem Jod. Thyroid 2001; 11: 1169-1175
CrossRef | Web of Science | Medline

Robbins RJ. Wan Q. Grewal RK. et al. Echtzeit-Vorhersage für metastatische Schilddrüsenkarzinom auf Basis 2- [18F] Fluor-2-desoxy-D-Glucose-Positron-Emissions-Tomographie scannen. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 498-505
CrossRef | Web of Science | Medline

Robbins RJ. Larson SM. Sinha N. et al. Eine Retrospektive Überprüfung der Wirksamkeit von humanen TSH als Vorbereitung für Radiojod Schilddrüsenrest Abtragung rekombinantem. J Nucl Med 2002; 43: 1482-1488
Web of Science | Medline

De Vita G. Zannini M. Cirafici Uhr. et al. Die Expression des RET / PTC 1 Onkogen beeinträchtigt aktivität von TTF-1 und Pax-8 Schilddrüsentranskriptionsfaktoren sterben. Zellwachstum Differ 1998; 9: 97-103
Medline

Francis-Lang H. Zannini M. De Felice M. Berlingieri MT. Fusco A. Di Lauro R. Mehrere Mechanismen der Wechselwirkung zwischen Transformation und Differenzierung in Zellen der Schilddrüse. Mol Cell Biol 1992; 12: 5793-5800
CrossRef | Web of Science | Medline

De Vita G. Bauer L. da Costa VM. et al. Dosisabhängige Hemmung der Schilddrüsen-Differenzierung Durch RAS Onkogene. Mol Endocrinol 2005; 19: 76-89
CrossRef | Web of Science | Medline

Unter Berufung auf Artikel sterben

Jakob W. Kist, Manfred van der Vlies, Otto S. Hoekstra, Henri N. J. M. Greuter, Bart de Keizer, Marcel P. M. Stokkel, Wouter V. Vogel, Marc C. Huisman, Arthur van Lingen. (2016) Kalibrierung von PET / CT-Scanner für Multizentrische Studien zu differenziertem Schilddrüsenkrebs mit 124I. EJNMMI Forschung6 : 1
CrossRef

Sonia Mahajan, Chaitanya R. Divgi. (2016) Die Rolle von Jod-124 Positronen-Emissions-Tomographie in der molekularen Bildgebung. Klinische und Translational Imaging
CrossRef

Susan C. Pitt, Roland A. Hernandez, Matthew A. Nehs, Atul A. Gawande, Francis D. Moore, Daniel T. Ruan, Nancy L. Cho. (2016) IDENTIFIZIERUNG neuer Onkogene Mutationen in Schilddrüsenkrebs. Journal of the American College of Surgeons222 : 6, 1036-1043.e2
CrossRef

Sujata Narayanan, A. Dimitrios Colevas. (2016) Aktuelle Standards in der Behandlung von Radiojod Refractory Schilddrüsenkrebs. Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten in der Onkologie17 : 6
CrossRef

Jakob Willem Kist, Bart de Keizer, Wouter V. Vogel. (2016) Brief an Formular Herausgeber in BEZUG auf den Artikel «I-124 PET / CT bei Patienten Mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom: klinische und quantitative Bildanalyse». Schilddrüse
CrossRef

Sarah M. Cheal, Hong Xu, Hong-fen Guo, Sang-Gyu Lee, Blesida Punzalan, Sandhya Chalasani, Edward K. Fung, Achim Jungbluth, Pat B. Zanzonico, Jorge A. Carrasquillo, Joseph O’Donoghue, Peter M. Smith-Jones, K. Dane Wittrup, Nai-Kong V. Cheung, Steven M. Larson. (2016) Theranostic pretargeted Radioimmuntherapie Darmkrebs Xenografts bei Mausen pikomolare Affinität mit 86Y- oder 177Lu-DOTA-Bn Bindung scFv C825 / GPA33 IgG bispezifische Immunkonjugate. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging43 : 5, 925-937
CrossRef

Ali Salavati, Ameya Puranik, Harshad R. Kulkarni, Hendra Budiawan, Richard P. Baum. (2016) Peptide Receptor Radionuklid-Therapie (PRRT) von medullare und Nonmedullary Schilddrüsenkrebs Mit isotopenmarkierten Somatostatin-Analoga. Seminare in der Nuklearmedizin46 : 3, 215-224
CrossRef

Cynthia J Herrick, Jeffrey F Moley. (2016) Neue Systemische Therapien Amt für lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Schilddrüsenkrebs. International Journal of Endocrine Oncology3 : 2, 143-159
CrossRef

Stefania Bulotta, Marilena Celano, Giuseppe Costante, Diego Russo. (2016) Emerging Strategien für Verwaltung von differenzierten Schilddrüsenkarzinome refraktär Radiojod sterben. endokrin52 : 2, 214-221
CrossRef

Maria E Cabanillas, David G McFadden, Cosimo Durante. (2016) Schilddrüsenkrebs. Die Lanzette
CrossRef

Theo S. Plantinga, Marika H. Tesselaar, Hans Morreau, Eleonora P. M. Corssmit, Brigith K. Willemsen, Benno Kusters, A. C. H. van Engen-van Grunsven, Johannes W. A. ​​Smit, Romana T. Netea-Maier. (2016) Autophagy aktivität Wird mit membranösen Natriumiodid -Symporter Expression und klinische ansprechen Auf die Radiojodtherapie in nicht-Mark Schilddrüsenkrebs in verbindung gebracht. Autophagie. 1-11
CrossRef

Garcilaso Riesco-Eizaguirre, Juan Carlos Galofré, Enrique Grande, Carles Zafón Llopis, Teresa Ramón y Cajal Asensio, Elena Navarro González, Paula Jiménez-Fonseca, Javier Santamaría Sandi, José Manuel Gómez Sáez, Jaume Capdevila. (2016) Spanisch Konsens für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem radioaktivem Jod feuerfesten differenzierten Schilddrüsenkrebs. Endocrinologia y Nutrición (englische Ausgabe)63 : 4, e17-e24
CrossRef

European Journal of Endocrinology174 : 4, R117-R126
CrossRef

David Viola, Laura Valerio, Eleonora Molinaro, Laura Achat, Valeria Bottici, Agnese Biagini, Loredana Lorusso, Virginia Cappagli, Letizia Pieruzzi, Carlotta Giani, Elena Sabini, Paolo Passannati, Luciana Puleo, Antonio Matrone, Benedetta Pontillo-Contillo, Valentina Battaglia, Salvatore Mazzeo, Paolo Vitti, Rossella Elisei. (2016) Die Behandlung von fortgeschrittenem Schilddrüsenkrebs mit gezielten Therapien: Zehn Jahre erfahrung. Endocrine-Related Cancer23 : 4, R185-R205
CrossRef

Garcilaso Riesco-Eizaguirre, Juan Carlos Galofré, Enrique Grande, Carles Zafón Llopis, Teresa Ramón y Cajal Asensio, Elena Navarro González, Paula Jiménez-Fonseca, Javier Santamaría Sandi, José Manuel Gómez Sáez, Jaume Capdevila. (2016) Spanisch Konsens für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem radioaktivem Jod feuerfesten differenzierten Schilddrüsenkrebs. Endocrinologia y Nutrición63 : 4, e17-e24
CrossRef

María del Mar Navarro-Pelayo Láinez, Maria Angustias Muros de Fuentes, Martín López de la Torre Casares, José Manuel Llamas Elvira. (2016) Die ZUGABE von Lithium zu Radiojodtherapie mit verbesserter Reaktion in einer Frau mit Progressive papillares Schilddrüsenkarzinom. AACE Klinischen Fallberichte2 : 2, e96-e99
CrossRef

Peter P. Luk, Jared D. Weston, Bing Yu, Christina I. Selinger, Rafael Ekmejian, Timothy J. Eviston, Trina Lum, Kan Gao, Michael Boyer, Sandra A. O’Toole, Jonathan R. Clark, Ruta Gupta. (2016) Speichelgangkarzinom: Klinisch-pathologische Merkmale, morphologische Spektrum und Somatische Mutationen. Kopf & Hals38 : S1, E1838-E1847
CrossRef

Keith C. Bibel, Mabel Ryder. (2016) Evolving molekular zielgerichtete Therapien für Fortgeschrittenen Krebserkrankungen der Schilddrüse. Nature Reviews Clinical Oncology13 : 7, 403-416
CrossRef

Seminare in der Nuklearmedizin46 : 2, 109-118
CrossRef

Barbara Marengo, Mariapaola Nitti, Anna Lisa Furfaro, Renata Colla, Chiara De Ciucis, Umberto Maria Marinari, Maria Adelaide Pronzato, Nicola Traverso, Cinzia Domenicotti. (2016) Redoxhomöostase und Cellular Antioxidant Systeme: Crucial Spieler in das Krebswachstum und Therapie. Oxidative Medicine and Cellular Langlebigkeit2016. 16,01
CrossRef

Byeong-Cheol Ahn. (2016) Personalisierte Medizin Basierend auf Theranostic Radiojod Molekulare Bildgebung für differenziertem Schilddrüsenkrebs. BioMed Research International2016. 1-9
CrossRef

Jenny Y. Yoo, Michael T. Stang. (2016) Aktuelle Richtlinien für sterben postoperativen Behandlung und Nachsorge von gut differenziertem Schilddrüsenkrebs. Chirurgische Onkologie Kliniken von Nordamerika25 : 1, 41-59
CrossRef

Thomas J. Giordano. (2016) follikulären Schilddrüsen Neoplasie. Current Opinion in der Onkologie28 : 1, 1-4
CrossRef

der Onkologe21 : 7, 617-624
CrossRef

der Onkologe21 : 7, 584-596
CrossRef

der Onkologe21 : 7, 597-610
CrossRef

der Internist56 : 2, 153-168
CrossRef

Krebs-Behandlung Bewertungen40 : 5, 665-674
CrossRef

European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging41 : 2, 199-201
CrossRef

Artikel Metrics Seit VERÖFFENTLICHUNG

ZUSAMMENHÄNGENDE POSTS

  • Pneumocystis Pneumonia — NEJM, Lungenentzündung und hiv.

    Pneumocystis-Pneumonie bleibt sterben häufigste opportunistische Infektion bei Patienten mit DM Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert. 1,2 HaBen Keinen einfluss auf als Protozoen…

  • Plattenepithelkarzinom finger

    Hintergrund Mutationen in Igel Weg Gene, vor allem Gene gepatchten Homolog kodiert 1 ( PTCH1 ) Und geglättete Homolog ( SMO ), Treten in Basaliom. In einer klinischen Phase-1-Studie beurteilten…

  • N-terminale Pro-B-Typ natriuretischen …

    Hintergrund Der Pegel des inaktiven N-terminale Fragment von pro-Gehirn (B-Typ) natriuretischen Peptids (BNP) ist ein starker Prädiktor für Mortalität bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom…

  • Sirolimus und secondary Hautkrebs …

    ACHTUNG: NEJM.org im schreibgeschützten Modus von 23.00 Uhr ET am Sonntag, 28. August bis 10 Uhr ET Montag 29. August für geplante Wartung vor Ort sein Wird. Alle Inhalte Werden Mit ausnahme…

  • Racecadotril in der treatment …

    Hintergrund Racecadotril (acetorphan), ein Enkephalinase-Inhibitor mit antisekretorische und antidiarrheal Aktionen, ist Eine wirksame und Sichere treatment bei akutem Durchfall bei Erwachsenen…

  • Sirolimus für Angiomyolipom in …

    Hintergrund Angiomyolipomen bei Patienten mit der knolligen Sklerose oder sporadische lymphangioleiomyomatosis werden, was zu einer konstitutiven Aktivierung des Säugetierziel von Rapamycin…